對增材製造技術與骨缺損替代物材料的探討與思考

　　在過去的幾年裏，增材製造技術已成為生物醫學研究領域，尤其是骨組織再生領域的一項新興技術。在增材製造技術出現之前，傳統技術（如溶膠-凝膠法、氣體發泡法或冷凍乾燥法等）也可實現骨支架材料的多孔設計，但這些技術無法保證3D支架結構的可重復性。而穩定可控且連通性高的多孔結構，正是實現細胞遷移、粘附和增殖的重要因素。通過這項技術，可將比對患者骨缺損形狀-調整植入物形狀的步驟挪至術前，從而大大減少醫生在術中調整植入物的手術時間，進而降低了手術風險。因此，增材製造技術適合應用於個性化醫療之中，尤其是創傷或腫瘤切除引起的形狀非常複雜的骨缺損情形。

　　在通過增材製造技術進行患者個性化骨缺損替代物設計之前，首先要選擇合適的材料作為“基石”。一般來説，在骨組織工程中選擇材料需要考慮六個重要標準：倣生，即盡可能模擬天然骨特性，同時應具有良好的生物相容性；機械性能，即彈性模量和壓縮剛度應足以支援骨骼生長，但也不會過高導致出現應力遮罩的情況；長期生物降解性，在理想情況下，支架應逐漸被新生骨取代；易於成像，一般通過骨與支架材料之間的對比度實現，這有利於術後跟蹤定位和觀察骨長入效果；如需要，應能較為容易地切割組織切片；無菌，且滅菌過程不影響支架材料的功能。其中，第五個標準主要應用於臨床前研究中，通過組織切片觀察，可評估新生成的骨組織品質、成熟度、類型、排異反應、新血管的形成以及周邊組織和支架的相互作用（即是否與支架表面接觸，是否滲入孔隙等）；第六個標準雖然經常被忽視，但其實對於多孔設計來説，滅菌過程至關重要。

　　從材料類型來説，目前可用作骨缺損替代物的材料大致分為四種：聚合物、陶瓷、聚合物與陶瓷複合材料、金屬。下表介紹了以上四種材料在前述六個重要標準下各自的特點。

　　表　根據六項標準對材料性能進行分析

　　【注：從--（非常差）到+++（優異的性能）排列】

　　聚合物 

　　天然聚合物 

　　聚合物可分為天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物，如殼聚糖、膠原蛋白、透明質酸、明膠或絲素蛋白等，均具有優異的生物相容性和生物降解性。它們的降解週期通常在2～24周，且不會産生任何酸性副産物。但由於它們的機械性能較弱，無法承受施加在骨骼上的力，因此這些材料主要作為添加劑或複合材料的一部分使用，發揮其骨誘導特性以及增強細胞核蛋白質粘附的能力。這種材料通常使用相對低溫且溫和的環氧乙烷滅菌，而不建議選擇電子束輻照或高壓滅菌。電子束輻照會加速聚合物的降解速率，增加材料的化學交聯，高壓滅菌則會降低材料的粘度和機械強度。

　　合成可降解聚合物 

　　合成可降解聚合物通常包括PCL、PLGA、PLA、PPF等，它們的降解速率可調節，通常超過一年或兩年，同時也兼具良好的生物相容性和骨傳導性。與天然骨的抗壓強度（2～12MPa）和壓縮模量（52～318MPa）相比，它們具有良好的機械性能，抗壓強度約為2～39MPa（取決於孔隙率），同時其可透射線、較輕的重量和組織相容性都有利於臨床前研究，但材料本身沒有誘導骨形成的功能。對於該種材料，應避免高壓滅菌、環氧乙烷滅菌和電漿滅菌，建議採用紫外線照射、γ射線或β射線輻照滅菌。

　　合成不可降解聚合物 

　　不可降解聚合物，如PEEK、PEKK等，根據孔隙率的不同，壓縮模量範圍約為0.14～8.21GPa，抗壓強度約為25～200MPa。與其他聚合物類似，它們也可透射線，同時具有生物相容性。然而，這類材料與細胞或生長因子的相互作用差且骨整合率低（即支架與宿主骨的整合差），因此也有表面噴塗鈦或羥基磷灰石涂層以達成表面改性、改善骨整合的目的。一般來説，不可降解聚合物可應用的主要滅菌技術是γ射線輻照滅菌，因為高壓滅菌可能會引起材料物理化學性質的變化。需注意這類材料不可降解，通過手術去除材料對於患者是一個額外的侵入性風險。

　　陶瓷 

　　陶瓷是一種被廣泛研究的骨缺損替代材料，與天然骨無機相成分相似，具備出色的倣生性——同時具有骨傳導性和骨誘導性。在骨組織工程中，應用最廣泛的陶瓷是磷酸鈣，即羥基磷灰石（HA）和磷酸三鈣（TCP），它們的均可被生物降解，但降解速率有所不同。陶瓷的抗壓強度範圍為3～18MPa，相對較弱，不太適合承重。由於成分和密度與原生骨相似，陶瓷在影像上不易與原生骨區分，這也使得組織學分析變得複雜。通常來説，陶瓷可用於修復各種缺陷，也可作為支架填料或涂層以增強支架的生物活性。γ射線滅菌一般是陶瓷的最佳滅菌工藝。

　　聚合物與陶瓷複合材料 

　　為了優化骨缺損替代物的機械和生物學特性，聚合物與陶瓷複合材料應運而生，其中最廣泛使用的複合材料為PCL/β-磷酸三鈣（β-TCP）。

　　PCL的降解速率非常慢，因此，添加β-TCP可實現更高的降解速率、更好的壓縮性能及更強的骨誘導性。

　　金屬 

　　骨組織工程中應用最廣泛的金屬是鈦及鈦合金以及不銹鋼，均為不可降解金屬。這類材料具有良好的生物相容性，其機械性能與天然骨骼接近或偏高（壓縮模量約為5～35GPa，抗壓強度約為50～325MPa）。需要注意的是，在臨床使用過程中，較高的彈性模量可能會産生應力遮罩；磨損或腐蝕過程中釋放的金屬離子也可能導致組織吸收或壞死；其較高的硬度也不利於臨床前組織切片研究。

　　骨缺損，尤其是臨界尺寸骨缺損的治療仍具有挑戰性。為滿足臨床需求，骨替代植入物應具備以下特徵：生物相容性良好，最好是生物可降解材料；具備可讓細胞和體液滲透的多孔結構，但同時擁有足以抵抗生理負荷的機械強度；匹配骨缺損部位的形狀；易於加工；醫生容易操作。

　　增材製造技術提供了提供定制骨缺損替代支架的可能性，該支架具有完美適應給定缺陷的外部形狀和利於骨修復的內部結構。將增材製造技術與適合的材料相結合，可有效控制骨缺損替代物等機械和生物學特性。

　　（作者：李錚   作者單位：國家藥監局醫療器械技術審評中心）