基於深度學習的人工智慧技術在體外診斷産品中的應用及思考

　　近年來，醫療領域的數字化進程不斷向縱深推進，人工智慧技術作為一項工具，逐漸被用於優化現有的醫療技術。值得關注的是，人工智慧技術在體外診斷産品的應用已有廣泛研究，一些以基於深度學習的人工智慧技術為原理的産品已經定型，並且完成了臨床研究。本文對人工智慧技術在體外診斷産品中的幾方面應用進行介紹。

　　外周血細胞圖像輔助識別軟體 

　　血細胞形態是血液病診斷分型的基本實驗室檢查指標，其中，白細胞的計數及分類是血細胞形態分析的重要內容，在疾病診斷過程中非常重要。白細胞的異常通常與疾病相關，如在炎性和感染性疾病（病毒感染）的各種免疫刺激下，以及在腫瘤疾病（白血病或淋巴瘤）影響下，淋巴細胞的形態會發生較大變化，可能會出現數量不等的、形態異常的淋巴細胞。

　　臨床上，對血細胞形態的鑒別及計數是一項技術含量高且耗時較長的工作。現代的血液分析儀器可精確地對白細胞進行計數並分類，然而，在臨床實踐中，如樣本中存在異常白細胞，在血液分析儀進行細胞分析過程中會出現計數異常的情況。此時，則需要對血液樣本進行涂片，採用人工手段對白細胞進行分類及計數。

　　在臨床檢驗過程中，針對外周血血常規異常並需要進行復檢的病例樣本，以及臨床上懷疑血液系統疾病病例的樣本，在技術人員進行血涂片鏡檢時，若借助基於人工智慧技術的外周血細胞圖像輔助識別軟體，則能有效提高技術人員對各類白細胞識別的準確性，提高其工作效率。

　　對於上述臨床預期適用場景，北京小蠅科技有限責任公司開發了外周血細胞圖像輔助識別軟體，採用人工智慧深度學習技術，首先對外周血細胞圖像進行預處理，然後調用人工智慧演算法引擎，對圖像進行分割、識別，最後輸出分析結果。該産品可識別中性桿狀核粒細胞、中性分葉核粒細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等六種正常白細胞，以及異常白細胞、染色失敗、塗抹細胞等三種異常細胞。該産品臨床研究顯示，使用該軟體産品的研究者與未使用該軟體産品的研究者在識別細胞準確度上具有顯著提升。目前，該産品處於技術審評階段，關於該産品臨床試驗過程與産品臨床預期使用場景是否相符，以及産品臨床試驗入組病例是否涵蓋了臨床常見的白細胞異常病例等問題，仍需要進一步確認。

　　宮頸細胞學圖像電腦輔助分析軟體 

　　宮頸癌一直是威脅女性身體健康的一大殺手。近年來，隨著對宮頸癌的致病因素、發病機制、診斷和治療方法研究的推進，人們已經普遍達成共識——HPV感染是宮頸癌的主要致病因素之一，也正因為此，宮頸癌是一種可預測、可預防的腫瘤。因此，尋找一種簡單快速、結果可靠的篩查方法，對於早期發現癌前病變非常重要。

　　宮頸細胞學技術是一種得到了廣泛認可、接受度較高的宮頸癌篩查技術。目前，液基薄層細胞製片技術（TCT）廣泛應用於臨床的細胞學檢查。然而，在實際應用過程中，臨床醫生發現其存在的一些問題：其一，該檢查結果為病理科醫師進行判讀，主觀性較強，且其判斷的準確性也與其經驗密切相關；其二，細胞學檢查的報告週期較長，有些地區要花費長達兩周的時間才能得出結果，患者在等待過程中承擔著不必要的生理和心理壓力。

　　隨著數字病理學的發展，研究人員將宮頸液基細胞學製片掃描為宮頸細胞數字病理圖像，病理科醫師在結果判讀過程中可使用基於人工智慧的宮頸細胞學圖像電腦輔助分析軟體對結果進行分析判讀，有效減少常規檢查中人為主觀因素對檢查結果的影響，從而提高判讀的敏感度及準確度，同時還可以顯著提高判讀速度，避免患者漫長等待，提高患者在就醫過程的舒適度和滿意度。

　　由我國玖壹參陸零醫學科技南京有限公司自主開發的宮頸細胞學輔助分析系統就是為適用上述臨床需求而開發的産品，該産品目前已進入技術審評環節。該産品採用深度卷積神經網路演算法，對影像中的細胞核進行分割，通過細胞核的位置選取得到細胞小圖像塊，再經過對細胞小圖像塊進行圖像分類後，可實現對宮頸細胞學病理影像中異常細胞的計數和定位識別功能；通過決策演算法對細胞圖像塊的分類結果進行分析，可實現宮頸癌細胞學檢查的輔助診斷的功能。目前，該産品關於臨床試驗中針對宮頸細胞學不同病變細胞種類（HSIL、LSIL等共七種）的標記準確性是否應進行統計分析，以及軟體輔助閱片模式中閱片醫生對單獨軟體判讀結果更改的情況等問題，仍需要進一步確認。

　　病理圖像電腦輔助分析軟體 

　　病理圖像的人工智慧分析與數字病理學的發展息息相關。近年來興起的數字病理( digital pathology，DP)，是指將電腦和網路應用於病理學領域，其核心技術是全玻片數字掃描與病理圖像分析演算法。

　　全玻片數字掃描技術( whole slide imaging，WSI) 是一種現代數字系統與傳統光學放大裝置有機結合的技術，其通過全自動顯微鏡掃描採集得到高分辨數字圖像，再應用電腦對得到的圖像自動進行高精度、多視野的拼接和處理，量化病理圖像的形狀、大小和顏色等信息，從而得到數字切片。數字切片可用於圖像檢索、模式識別、電腦學習和深度學習，從而為建立電腦輔助診斷系統( computer-aided diagnosis，CAD) 數學模型奠定基礎。然而，WSI 往往包含大量複雜、冗余的信息，需要通過篩選挖掘出特徵數據，才能根據特徵提取的結果進一步做出病理診斷。

　　在此背景下，病理圖像分析演算法應運而生。目前，該方面的常用演算法主要包括支援向量機( support vector machine，SVM) 、AdaBoost 和深度卷積神經網路( Convolutional euralnet work)等，用於完成特徵提取、檢測和分割、分類和分級任務。

　　對於常規病理檢測病例，病理醫師的疲勞閱片及主觀差異性等因素往往會導致診斷準確率下降的情況發生，帶來一定的誤診率，從而導致病例的誤治。因此，人工智慧病理分析軟體可憑藉其獨特優勢，有望在臨床應用中解決上述問題。

　　目前，我國尚無成熟的人工智慧病理圖像電腦分析系統。美國FDA通過De Novo批准了Paige.AI, Inc.公司的Paige Prostate軟體，該産品預期用途為基於全玻片數字掃描技術輔助病理醫師檢測出前列腺活檢切片圖像中有很大可能存在癌症的重點區域，以便對其進一步評估，特別是如果在初次檢測時沒有發現的目標區域。該産品臨床研究結果顯示，病理醫師使用該産品假陰性率減少了70%，假陽性率減少了24%。

　　基於人工智慧技術的體外診斷産品審評思考 

　　在基於人工智慧技術的體外診斷産品的審評方面，重點關注以下三方面。

　　臨床預期用途 

　　隨著人工智慧技術的發展以及該技術在臨床的廣泛應用，在充分考慮産品臨床應用的風險與受益的情況下，上述基於人工智慧技術的體外診斷産品預期用途應為輔助臨床相關操作人員對結果進行判讀，相關産品判定結果不應單獨作為病例檢查結果判定的依據。

　　臨床試驗評價指標 

　　為了充分確認該類産品的預期用途，建議在臨床試驗中採用優效性設計或非劣效性設計。該類産品的臨床試驗一般採用獨立的專家組判讀結果作為“金標準”，使用試驗軟體的研究者與不使用軟體研究者應同時與金標準進行比對。臨床試驗應能夠確認使用軟體的研究者與未使用軟體的研究者在結果判讀的靈敏度、特異性、準確性等方面顯著有效；或能夠確認使用軟體的研究者與未使用軟體的研究者在結果判讀的靈敏度、特異性、準確性等方面非劣效，但是在判讀時間或其他能夠評價的方面應顯著有效。

　　配合使用的試劑及儀器 

　　臨床檢驗離不開體外診斷試劑與配套使用的儀器，如一個完整的病理試驗需要免疫組化試劑、病理圖片掃描器等。基於人工智慧技術的體外診斷分析系統，在臨床研究及臨床應用過程中，應充分考慮配套使用的試劑及儀器，未經驗證的試劑及儀器不能與分析系統聯合使用。

　　（作者：徐超 呂允鳳   作者單位：國家藥監局醫療器械技術審評中心）