淺談經導管二尖瓣治療器械研究進展

　　二尖瓣反流患者治療率有待提高 

　　二尖瓣位於左心房和左心室之間，如同一個單向閥門，保證血液迴圈由左心房向左心室方向流動。二尖瓣複合體是一組功能和解剖結構均較為複雜的結構，由瓣環、瓣葉、腱索和乳頭肌組成。二尖瓣功能完整性要求瓣環大小合適、瓣葉結構完整、乳頭肌收縮牽拉腱索發揮瓣葉的支撐作用、心室形態及功能正常等，任何一個因素出現異常都會導致MR。

　　MR是二尖瓣在左心室收縮期關閉不全而導致血液由左心室向左心房反流的疾病，主要包括由退行性病變、風濕性疾病等引起的原發性（退行性）MR，以及由瓣環擴大等引起的繼發性（功能性）MR。

　　有研究顯示，中度以上MR的總體人群發病率為1.7%, 75歲以上人群發病率可達10%。目前，我國尚無準確的MR流行病學數據。復旦大學附屬中山醫院相關團隊通過類比美國的流行病學數據進行預測，結果顯示，我國需要干預治療的MR患者約為750萬人，重度MR患者約為550萬人，而實際治療率僅為0.5%。

　　全球經導管二尖瓣治療器械研究現狀 

　　外科瓣膜修復術或置換術仍然是治療MR的主要手段，能夠有效緩解患者症狀並延長其生存時間。然而，傳統外科手術需要進行開胸、體外迴圈等，對於高齡、有開胸病史、心肺功能差等患者來説風險較高，難以滿足該類患者的臨床治療需求。而具有微創和安全等特點的經導管二尖瓣介入治療方式優勢突出，是一種新興的MR治療方案。

　　經導管二尖瓣介入治療方式包括經導管二尖瓣修復術、經導管二尖瓣置換術。其中，經導管二尖瓣修復術又分為緣對緣二尖瓣修復術、二尖瓣瓣環成形術和人工二尖瓣腱索修復術等。上述治療方式對應的産品各具特點。

　　經導管二尖瓣修復器械 

　　近年來，越來越多經導管二尖瓣修復器械進入研發階段，逐步發展完善，部分産品已獲批上市（詳見表1）。

　　緣對緣二尖瓣修復器械 

　　緣對緣二尖瓣修復術是目前應用最廣泛、證據最多的MR介入治療技術，在全球範圍內的應用已超過13萬例。該技術的原理是基於外科二尖瓣緣對緣縫合技術，使得在心臟收縮期造成MR的兩個瓣葉之間的間歇消失，而在心臟舒張期時二尖瓣變成了雙孔而不影響瓣膜的舒張，從而達到MR治療目的且不影響瓣膜功能。緣對緣二尖瓣修復術適用於外科手術禁忌或高危的中重度及重度退行性二尖瓣反流患者，以及有症狀的中重度及重度功能性二尖瓣反流患者。美國心臟病學會(ACC)與美國心臟協會(AHA) 聯合發佈的《2020 ACC/AHA心臟瓣膜病管理指南》顯示，推薦將經導管緣對緣二尖瓣修復術用於治療外科手術高危、適合解剖、預期壽命超過1年的重度MR患者。

　　雅培的MitraClip是目前全球範圍內較為成熟的經導管二尖瓣修復器械産品，其全球應用已超過10萬例。該産品于2008年獲得歐盟CE認證，于2013年獲得美國FDA認證。2020年6月，雅培第三代MitraClip獲國家藥監局批准在中國上市，這也是我國首款獲批的二尖瓣修復器械，適用於存在二尖瓣手術高風險的二尖瓣原發性異常(退行性二尖瓣返流)患者。據報道，對於經最佳藥物治療後仍有症狀的心力衰竭合併重度MR患者，MitraClip系統能夠持續且明顯降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率。目前，第四代MitraClip産品G4系統已獲得美國FDA及歐盟CE認證。新系統可提供多種尺寸的二尖瓣夾，並具有單獨捕獲二尖瓣瓣葉及心房壓力監測功能。

　　愛德華的PASCAL是經股靜脈-房間隔穿刺的二尖瓣夾合器系統，較傳統的MitraClip産品而言，其夾合臂更寬、更長，且可以分開獨立夾合，夾合臂中間的隔離球還有利於降低瓣膜張力。2019年2月，該産品在歐洲單臂臨床研究中結果優異，同年獲得CE認證。目前，PASCAL的全球使用量已超過1000例。

　　需要關注的是，緣對緣二尖瓣修復技術目前仍存在一些不足。例如，由於經靜脈途徑經導管緣對緣二尖瓣修復器械設計及操作相對複雜，操作者學習曲線較長；綜合治療效果可能略遜於外科手術，開展外科手術時可綜合瓣環環縮、瓣葉修復、腱索植入等多項治療手段，故其長期效果可能要優於治療手段單一的緣對緣二尖瓣修復技術；適應症具有一定限制性，並非所有患者都可接受經導管緣對緣二尖瓣修復手術，如某些患者存在瓣膜狹窄、鈣化、裂缺、穿孔、瓣葉短等症狀，不適宜接受該方式進行治療。

　　二尖瓣瓣環成形器械 

　　無論是原發性MR還是繼發性MR，二尖瓣瓣環擴張均是引起並加劇MR進展的主要原因，因此二尖瓣瓣環成形術是既往外科二尖瓣修復方式的重要組成部分。經導管二尖瓣瓣環成形器械通過對過大的瓣環進行縮短性修復，以糾治反流。根據作用原理，該類産品可分為間接二尖瓣成型器械和直接二尖瓣成型器械。

　　間接二尖瓣成形器械通常以冠狀竇作為入路。在解剖結構來看，冠狀竇位於二尖瓣後葉水準位置並包繞2/3-3/4瓣環周長。因此，通過冠狀竇置入器械，可以包繞並縮小二尖瓣瓣環，從而達到緩解MR症狀的目的。由於經冠狀竇途徑操作簡便，該技術是目前研究較多的經導管二尖瓣瓣環成形術方式。

　　Cardiac Dimensions公司的Carillon系統就是採用上述技術的産品。在X線的引導下，該産品經頸內靜脈到達右心房，進入冠狀竇后展開，通過縮短置入部分的器械長度以縮短二尖瓣環的直徑，從而緩解MR症狀。不過，受冠狀靜脈竇與二尖瓣解剖位置的影響，該産品的適應症有限，且手術成功率較低，並有壓迫迴旋支引起冠脈阻塞的風險，因此並未在臨床得到進一步推廣。

　　直接二尖瓣瓣環成形術的原理與外科手術的二尖瓣瓣環成形術類似。相較于經冠狀竇途徑，直接二尖瓣瓣環成形器械可直接作用在二尖瓣瓣環上，其輸送系統必須經主動脈瓣逆行進入左心室，到達二尖瓣後瓣葉下方的二尖瓣瓣環處，通過縫線拉攏收縮二尖瓣環而縮小二尖瓣瓣口面積以減少反流。

　　愛德華的Cardioband系統就屬於直接二尖瓣瓣環成形器械。其在經食管超聲心動圖和X線的引導下，通過許多小錨定點將人工瓣環帶固定在後瓣環上，再通過調整人工瓣環帶來減小二尖瓣環的直徑，增強瓣葉的接合度，從而糾正MR。該系統已于2015年獲歐盟CE認證。不過，由於該産品操作複雜，且術後復發風險較高，目前並未獲得廣泛推廣，全球使用量仍不到1000例。此外，邁迪頂峰的E-Chord系統、Mitralign公司的Mitralign系統、MVRx公司的Arto系統、Millipede公司的Millipede IRIS系統等均為直接二尖瓣成形器械。

　　人工二尖瓣腱索修復器械 

　　人工二尖瓣腱索修復器械的作用原理是，將人工腱索經心尖途徑或穿刺房間隔途徑送入左心室，並將其一端連接左心室心肌，另一端連接二尖瓣，通過調節腱索長度來改善MR程度。該類産品適用於原發性MR患者。

　　NeoChord公司的NeoChord系統就屬於該類産品，已于2013年獲得CE認證。然而，該産品適應症相對有限，全球使用量目前僅有1000多例。此外，目前在研的其他人工二尖瓣腱索修復器械還有德晉醫療的MitraStitch系統和邁迪頂峰的E-Chord系統等。

　　經導管二尖瓣置換器械 

　　雖然越來越多的臨床驗證性研究證實，經導管二尖瓣修復術具有較好的可行性及安全性，但其仍顯著受限于患者二尖瓣的解剖結構（如二尖瓣小葉明顯增厚、鈣化，二尖瓣後葉短且運動受限等）。經導管二尖瓣置換術則提供了另一種適合二尖瓣病變及解剖結構的治療手段。經導管二尖瓣置換術是一種微創手術，通過介入導管技術將人工心臟瓣膜輸送至二尖瓣位置，從而完成人工瓣膜植入，恢復瓣膜功能。

　　經導管二尖瓣置換器械的開發難度比經導管主動脈瓣置換器械更高。經導管二尖瓣置換術面臨的挑戰之一是二尖瓣位置及其複雜的解剖結構。經導管二尖瓣置換器械若經股靜脈途徑到達二尖瓣，需要輸送系統壓縮人工瓣膜，經房間隔通路後彎曲成極致角度，才能到達二尖瓣。而經心尖途徑具有通路與釋放位置之間距離較短的優點，同時也能保證使人工瓣膜能夠對準釋放位置。但也有研究認為，經心尖途徑可能引起的出血和心肌損傷等一系列問題，會給該入路選擇帶來負面影響。此外，瓣膜的解剖結構較複雜，如瓣環不對稱、瓣葉形狀不規則、瓣下解剖複雜等，也可能增加經導管二尖瓣置換術的操作難度。目前，經導管二尖瓣置換器械産品正逐漸從經心尖途徑向經股靜脈-房間隔途徑轉變，並趨向小型化，有望不再遺留較大的房間隔缺損。

　　人工二尖瓣裝置密閉性也是經導管二尖瓣置換術面臨的一大挑戰。二尖瓣環在動態的複雜三維解剖結構下，心室收縮過程中由心室産生的高壓梯度可能會導致二尖瓣器械在植入術後出現明顯瓣周漏，這對於産品的設計和研發有較高要求。

　　此外，人工二尖瓣瓣膜在心室産生的高壓梯度下面臨結構退化的難題，其耐久性直接影響著經導管二尖瓣置換器械産品的使用壽命。

　　目前，經導管二尖瓣置換器械研發尚處早期階段。已上市和在研産品所用人工瓣膜大多主要由1個自膨式框架（通常為鎳鈦合金材質）以及三葉異種生物瓣膜組成，瓣膜材質通常為牛或豬的心包（詳見表2）。

　　雅培的Tendyne系統是目前全球唯一獲批上市的經導管二尖瓣置換器械，全球使用量達數百例。該産品主要由雙層自膨脹鎳鈦合金支架和三葉豬心包瓣膜構成，其經心尖入路，通過心尖牽拉裝置將人工瓣膜固定。同時，Tendyne系統在植入後可被完全回收並能夠重新調節位置。全球前100例Tendyne術後1年隨訪結果顯示，該産品手術成功率達96％，30天死亡率和中風率分別為6％和2％。

　　我國經導管二尖瓣治療器械研究進展 

　　我國經導管二尖瓣治療器械研究起步相對緩慢，但正緊跟國際步伐快速發展，創新發展勢頭強勁。目前，國內已有近20家企業涉足二尖瓣介入治療器械領域，在研産品數量超40個。近年來，共6款經導管二尖瓣修復器械和1款經導管二尖瓣置換器械通過創新醫療器械特別審查（詳見表3）。

　　在二尖瓣修復方面，捍宇醫療的緣對緣二尖瓣修復器械Valve Clamp系統、德晉醫療的緣對緣二尖瓣修復器械Dragonfly系統和人工腱索修復器械MitraStitch系統均已公佈首批人體植入研究結果，已進入確證性臨床試驗階段；申淇醫療的緣對緣二尖瓣修復器械申淇淇麟已于2021年進入臨床試驗階段；此外，由邁迪頂峰自主研發的可同時用於瓣葉修復、人工腱索置入、直接瓣環成形的E-Chord系統已于2021年完成首例人體試驗。

　　在二尖瓣置換方面，紐脈醫療Mi-thos系統于2019年完成亞洲首例經導管二尖瓣置換術，于2020年獲批進入創新醫療器械特別審查程式，並於2021年初正式進入註冊臨床研究階段；以心醫療的Mitrafix系統已于2021年正式進入註冊臨床研究階段，目前已完成多例經導管二尖瓣置換術；沛嘉醫療的Highlife系統正處於臨床試驗階段，並已完成多例經股靜脈-房間隔二尖瓣置換手術。

　　近年來，醫工結合有力促進醫療器械産品與技術創新發展，並取得了較好成果。相信將有越來越多的創新經導管二尖瓣修復及置換器械問世，為MR患者帶來福音。

　　（作者：穆蘭蘭　程茂波   作者單位：國家藥監局醫療器械技術審評中心）