及早干預糖尿病神經和周圍神經病變的預防藥依帕司他

　　中國、美國新版糖尿病診療指南指出，2型糖尿病的一級預防，是預防尚未發生糖尿病的高危個體或糖尿病前期患者發展為2型糖尿病的發生。2型糖尿病的二級預防，是在已診斷的2型糖尿病患者中預防2型糖尿病並發癥的發生和發展。2型糖尿病的三級預防就是減少2型糖尿病並發癥的加重，降低致殘率和死亡率，改善2型糖尿病患者的生活品質。降糖僅是手段，而非治療目的。伴隨著對糖尿病研究深入，使糖尿病防治觀念發生根本改變，即從單純降糖轉向綜合防治以心腦血管事件為中心的多種風險(並發癥)。

　　糖尿病患者易發生大血管病變的原因包括：長期處於高凝血狀態；長期高血糖狀態誘發動脈內皮細胞損傷，破壞了動脈內膜的完整性，使得內膜粗糙或不平滑，易發生動脈粥樣硬化或低密度脂蛋白膽固醇挂壁而沉著；2型糖尿病患者多伴有胰島素抵抗或糖耐量異常，促使血脂異常，促發動脈粥樣硬化或斑塊；動脈壁內膜中層增厚、血管平滑肌彈性減弱、管腔變窄；血液粘滯度增大，血流阻力大，導致內膜增厚或受損，最終導致頸動脈粥樣硬化斑塊的形成。因此，糖尿病患者宜積極進行抗血小板和預防動脈斑塊的治療。

　　而糖尿病神經病變涉及多種神經(遠端感覺運動性多發神經、自主神經、疼痛性神經病變、腦神經)。而遠端感覺神經以感覺障礙為主，漸向近端神經發展。常見症狀包括麻木、發冷、發熱、燒灼、蟲爬、蟻行、瘙癢、鈍痛、刺痛、刀割痛、感覺(溫冷、痛覺)遲鈍、患者常有踩棉花感或地板異樣感(俗稱隔靴)，可從腳趾傳遞至膝蓋，會導致潰瘍、組織壞死、肌肉萎縮、易於跌倒，甚至足部易受到損傷(糖尿病足)。

　　什麼是糖尿病神經病變的三級預防？ 

　　鋻於糖尿病神經病變是漸行、緩慢、由於遠端至近端的病變，對血糖控制較差、病程10年以上的人群，預防亦需儘早。

　　糖尿病神經病變主要通過增強神經細胞內核酸、蛋白質以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進神經修復。一級預防常用腺苷鈷胺、甲鈷胺(彌可保)和維生素B1等。其促進細胞內核酸、蛋白質的合成，促使軸突(神經元突起的部分)再生，維持神經細胞髓鞘(神經細胞軸突外面的一層膜)的完整性，使神經突觸傳遞功能和神經遞質數量恢復正常。二級預防常用α-硫辛酸等，硫辛酸可抗氧化應激，通過抑制脂質過氧化，增加神經營養血管的血流量。或採用改善神經細胞微迴圈藥，提高神經細胞的血供及氧供。常用藥有前列腺素E1和貝前列素鈉、西洛他唑、鈣通道阻滯劑和活血化瘀類中成藥等。

　　目前，臨床提倡依帕司他作為三級預防，其可改善代謝紊亂，通過可逆性抑制醛糖還原酶而發揮作用。有效地改善糖尿病者的心臟自主神經病變、周圍感覺、運動神經病變、視網膜病變。

　　人體內有一種酶叫做醛糖還原酶，是一種細胞溶質酶，廣泛存在於動物和人體的眼晶狀體、視網膜、腎臟及睪丸中，在糖尿病並發癥高發者的神經、視網膜、晶狀體與腎臟等部位均有較高水準表達(水準或含量較一般正常人為高)。醛糖還原酶與山梨醇脫氫酶組成了通路，幫助葡萄糖還原為山梨醇，繼而在山梨醇脫氫酶作用下進一步將其氧化為果糖。由於糖尿病神經組織中缺乏果糖激酶，不能代謝山梨醇和果糖，使兩者大量沉積于周圍神經(就像水垢沉積于燒水壺一樣)，使周圍神經發生脫腫、脫髓鞘和壞死(纏繞)，使傳導速度減慢，引起糖尿病性支配感覺運動的外周神經病變。

　　依帕司他作為一種醛糖還原酶抑製劑，對醛糖還原酶具有選擇性地抑製作用。可特異作用於多元醇通路，通過抑制醛糖還原酶的活性而降低山梨醇的生成，減少山梨醇和果糖在周圍神經組織的沉積(等於清理水垢)，減少肌醇的丟失，對糖尿病周圍神經病變、糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變等均有一定的作用。研究表明，依帕司他能抑制糖尿病性外周神經病變患者細胞中山梨醇的積累，減輕糖尿病神經病變的嚴重程度，與對照組比較能改善患者的自覺症狀和神經功能障礙。動物實驗表明依帕司他可顯著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經、紅細胞、視網膜中山梨醇的累積，提高其運動神經傳導速度和自主神經機能。

　　依帕司他的臨床療效如何？ 

　　一項多中心、隨機、對照研究評估依帕司他療效的研究結果顯示，依帕司他對臨床症狀、正中神經、腓總神經的感覺神經傳導速度和運動神經傳導速度的改善均明顯優於安慰劑，且對血糖控制較好、沒有或僅有輕微血管病變者療效更好。

　　國內研究表明，周圍神經病變患者在有效地控制血糖、血脂、血壓的基礎上應用依帕司他治療3個月後，神經症狀明顯改善，尤其是減輕麻木和疼痛症狀，有效率分別為91.2%和93.4%，感覺異常有效率為92.5%，且依帕司他治療後腓總神經的運動神經傳導速度及正中神經、脛神經的感覺神經傳導速度明顯加快。

　　國內一項Meta分析，納入14個臨床研究結果，包括1513例周圍神經病變患者，其中服用依帕司他組744例，對照組769例(安慰劑組420例，甲鈷胺組349例)。分析結果顯示，依帕司他對周圍神經病變臨床症狀、正中運動神經傳導速度的改善優於安慰劑。對腓運動神經傳導速度的改善優於甲鈷胺。另一篇薈萃評價共納入9個臨床對照研究，共計793例患者，結果有效率依帕司他組為75.0%，對照組為44.9%。

　　如何服用依帕司他？ 

　　依帕司他服後4～12周起效，健康成年人單劑量50mg、100mg、200mg頓服，血漿藥物濃度達峰時間分別為服藥後1h、2h、3h，血漿峰濃度分別為3.9μg/ml、7.4μg/ml和13.6μg/ml，24h後約有8%由尿液中排除，80%左右由糞便中排出，血漿消除半衰期約為1h。

　　用於糖尿病神經病變和視網膜病變。口服一次50mg，一日3次，餐前服用。

　　依帕司他也有不良反應，在8498例受試者僅發生118例，包括：(1)消化系統：偶見嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、腹部脹滿感、胃部不適。(2)肝臟：偶見膽紅素、黃疸、肝臟轉氨酶AST及ALT、γ-GT升高，慢性肝炎等。 (3)腎臟：偶見血肌酐升高。(4)過敏：偶見紅斑、水泡、皮疹、瘙癢。(5)其他：極少見眩暈、頭暈、頸痛、乏力、嗜睡、浮腫、腫痛、四肢痛感、脫毛、血小板計數減少。（北京積水潭醫院 張石革）